Agence de la santé publique du Canada (Image: IA – Gay Globe)
Le técovirimat (TCV, TPOXXMD) est un médicament antiviral indiqué pour le traitement de la variole. Il existe également une base théorique pour son utilisation dans des cas de mpox. Toutefois, son approbation a été fondée sur des études animales, et son efficacité et son profil des effets secondaires chez les patients humains atteints de la maladie sont inconnus.
Au cours de l’épidémie internationale de mpox de 2022, les cliniciens canadiens ont eu accès au TCV de la Réserve stratégique nationale d’urgence de l’Agence de la santé publique du Canada pour les cas graves de mpox. Nous décrivons l’utilisation du TCV chez neuf adultes atteints d’une infection sévère par le virus de la mpox à Montréal, au Canada.
Cinq patients ont été traités pour des symptômes graves et potentiellement mortels de la sphère oropharyngée, tandis que quatre ont été traités pour des atteintes génito-urinaires ou ano-rectales. Deux tiers des patients ont également été traités pour une suspicion de surinfection bactérienne. Tous les patients se sont rétablis (délai médian de résolution des symptômes graves : neuf jours) sans rechute ni réadmission à l’hôpital. Aucun patient n’a signalé d’effets indésirables attribuables au TCV et aucun patient n’a interrompu son traitement.
Notre expérience suggère que le TCV est bien toléré et pourrait accélérer la guérison dans les cas graves. Ces données observationnelles préliminaires pourraient également être expliquées par le traitement concomitant des surinfections bactériennes et sont limitées par l’absence d’un groupe témoin. Des essais cliniques contrôlés doivent être menés pour clarifier le bénéfice attribuable au TCV dans les cas d’infection grave par le virus de la mpox.
Introduction
Le virus de la mpox est un orthopoxvirus qui cause, chez l’humain, une infection classiquement caractérisée par des symptômes systémiques associés à une éruption vésiculo-pustuleuse disséminée. Bien que la plupart des cas soient autorésolutifs, une maladie grave et le décès peuvent survenir dans un sous-ensemble de la population, en fonction du clade viral et des facteurs de risque propres au patient Note de bas de page1. Heureusement, le taux de létalité dans l’épidémie internationale de 2022 est inférieur à 1 %, bien que des symptômes graves nécessitant une consultation d’urgence et une hospitalisation ont fréquemment été rapportés Note de bas de page2. Les patients ne reçoivent généralement pas de traitement antiviral spécifique, car les traitements efficaces contre la mpox ne sont généralement pas offerts à grande échelle.
Le técovirimat (TCV, TPOXXMD, anciennement ST-246) est un médicament antiviral conçu pour le traitement de la variole. Sa cible moléculaire, la protéine p37, est une molécule hautement conservée parmi les orthopoxvirus qui est responsable du transit des virions à l’extérieur de la cellule et est indispensable à la virulence Note de bas de page3. Le virus de la variole n’étant plus en circulation, l’efficacité clinique a été extrapolée à partir d’études expérimentales animales dans lesquelles des sujets ont été inoculés avec d’autres orthopoxvirus, y compris des doses létales de mpox chez des primates non humains. Dans ces expériences, le taux de survie était de 95 % chez les primates non humains infectés par la mpox qui avaient reçu le TCV, contre 5 % chez les primates non humains qui avaient reçu un placebo, et des avantages ont également été observés en ce qui concerne le nombre de lésions et la charge virale Note de bas de page4. Un essai clinique ultérieur chez des volontaires humains en santé a confirmé qu’un traitement de 14 jours était généralement bien toléré, 1 % seulement des patients ayant interrompu le traitement en raison d’effets indésirables associés au TCV Note de bas de page4. Sur la base de ces données, la Food and Drug Administration des États-Unis a approuvé le TCV en vertu de sa « règle animale » (Animal Rule) 2018 Note de bas de page5.
À notre connaissance, avant 2022, le TCV n’a été utilisé que dans quelques rares circonstances disparates et exceptionnelles pour le traitement et la prophylaxie de différents orthopoxvirus Note de bas de page6 Note de bas de page7 Note de bas de page8 Note de bas de page9 Note de bas de page10. Son utilisation chez plusieurs patients présentant des manifestations graves de la mpox n’a pas été rapporté dans la littérature. Nous décrivons les résultats de neuf patients atteints d’une infection à la mpox ayant reçu du TCV dans le cadre de leur traitement.
Méthodes
En mai 2022, de multiples éclosions d’infection par le virus de la mpox ont été signalées chez des hommes homosexuels et bisexuels en Europe et en Amérique du Nord. Depuis lors, plus de 60 000 cas ont été déclarés dans 104 pays Note de bas de page11. Au Canada, Montréal a rapidement été reconnue comme l’épicentre national de l’épidémie de mpox de 2022, la quasi-totalité des cas canadiens étant concentrée dans son centre-ville.
En réponse au nombre croissant de cas à Montréal, une campagne de santé publique à volets multiples a été lancée, comprenant la vaccination contre la variole pour les personnes à haut risque d’infection et des mesures de sensibilisation communautaire dans les lieux 2ELGBTQI+. La Réserve stratégique nationale d’urgence (RSNU) de l’Agence de santé publique du Canada avait acquis son approvisionnement en TCV dans le cadre du Programme d’accès spécial (PAS) de Santé Canada, conformément à l’article C.08.010 du Règlement sur les aliments et drogues. La mpox étant une maladie généralement autorésolutive, le TCV a été limité aux patients présentant des symptômes graves ou dans d’autres circonstances exceptionnelles, selon le jugement de l’infectiologue traitant.
Pour pouvoir recevoir le TCV, les patients devaient d’abord présenter une infection à orthopoxvirus confirmée par l’amplification en chaîne par polymérase dans au moins un spécimen clinique. Les tests ont été effectués au Laboratoire de santé publique du Québec à Montréal à l’aide d’amorces et de sondes spécifiques aux orthopoxvirus humains. Des tests de confirmation avec un test moléculaire spécifique à la mpox ont été effectués ultérieurement au Laboratoire national de microbiologie, à Winnipeg (Manitoba).
Le gouvernement fédéral a autorisé l’utilisation du TCV de la RSNU pendant l’épidémie de mpox. Les personnes admissibles ont fourni leur consentement éclairé afin de s’assurer qu’elles étaient bien informées des risques et des avantages possibles du médicament et de son statut de développement et qu’un rapport sur les résultats allait être fourni à Santé Canada. Le formulaire du Conseil des organisations internationales des sciences médicales a été utilisé pour signaler tout effet indésirable grave ou imprévu du médicament.
Les patients éligibles et consentants ont reçu gratuitement du TCV en raison d’une dose de 600 mg par voie orale, deux fois par jour pendant 14 jours dans le cadre de leurs soins cliniques. Tous les patients ont été suivis jusqu’à la fin du traitement afin de déterminer leur évolution clinique.
Résultats
Entre le 12 mai et le 14 juin 2022, l’infection par la mpox a été confirmée chez 135 personnes dans la province de Québec, au Canada. Neuf patients (7 %) ont présenté des symptômes graves et ont reçu du TCV. Tous les patients étaient des hommes adultes (âge moyen : 40 ans) qui ont contracté leur infection après un contact sexuel avec d’autres hommes. Cinq patients (55 %) étaient des personnes vivant avec le virus de l’immunodéficience humaine (VIH) et sous traitement antirétroviral au moment de l’infection, avec une charge virale indétectable et un nombre médian de cellules CD4 de 513 cellules/uL. Un patient avait un taux de cellules CD4 de 100 cellules/uL. Aucun patient n’avait été vacciné contre la variole avant son infection, bien qu’un patient ait reçu le vaccin antivariolique non réduplicatif de troisième génération (ImvanuneMD) le jour où il s’est présenté aux soins avec des lésions actives.
Les patients ont reçu le TCV neuf jours en moyenne après l’apparition des symptômes. Cinq patients ont été considérés comme présentant des symptômes graves au niveau de la tête et du cou (notamment une dysphagie et une dysphonie), dont un patient qui présentait un trismus et un autre, un abcès périamygdalien. Quatre patients ont été traités pour des lésions génitales et/ou ano-rectales très symptomatiques. Six patients ont été traités en même temps pour une surinfection bactérienne, dont deux avaient des cultures de gorge positives pour des Streptococcus pyogenes. Trois patients ont été hospitalisés pendant leur prise en charge. Aucun n’a dû être admis dans l’unité de soins intensifs ou subir une intervention chirurgicale pendant son séjour. Les caractéristiques complètes des patients sont présentées ci-dessous dans le tableau 1.
| Caractéristique | Patients (n = 9) | % |
|---|---|---|
| Âge moyen, années (étendue) | 40 | 29 à 63 |
| Sexe (n, %) | ||
| Homme | 9 | 100 % |
| Femme | 0 | 0 % |
| Facteurs de risque épidémiologiques et comorbidités (n, %) | ||
| Partenaires sexuels masculins | 9 | 100 % |
| Vaccination antérieure contre la variole | 0 | 0 % |
| Durée médiane des symptômes avant le traitement, jours (étendue) | 9 | 5 à 22 |
| Hospitalisation | 3 | 33 % |
| Surinfection bactérienne suspectée ou avéréeNote de bas de pagea | 6 | 66 % |
| Virus de l’immunodéficience humaine | 5 | 55 % |
| Taux moyen de cellules CD4 de patients vivant avec le virus de l’immunodéficience humaine (cellules/ul) | 513 | s.o. |
| Charge virale médiane | Indétectable | Indétectable |
| Symptômes (n, %) | ||
| Tête et cou | 5 | 55 % |
| Neurologique | 2 | 22 % |
| Génito-urinaire et ano-rectal | 5 | 55 % |
| Fièvre | 5 | 55 % |
| Lymphadénopathie | 9 | 100 % |
| Myalgies | 3 | 33 % |
| Tableau 1 abréviationsAbréviation : s.o., sans objetNote de bas de page aInfection à Streptococcus pyogenes prouvée par culture, dont un abcès périamygdalienRetour à la référence de la note de bas de pagea | ||
Au moment de la rédaction du présent rapport, tous les patients ont vu disparaître les symptômes qui justifiaient l’utilisation du TCV (durée médiane de traitement avant résolution de symptômes : neuf jours). Aucun patient n’a été réhospitalisé pour une détérioration clinique et aucun patient n’est décédé. Aucun patient n’a déclaré des effets indésirables attribuables au TCV et aucun patient n’a arrêté de prendre le médicament plus tôt que prévu.
Discussion
Il s’agit de la première série de cas canadiens d’utilisation du TCV pendant une épidémie de mpox pour les cas sévèrement symptomatiques. Tous les patients ont connu une amélioration clinique rapide. Le médicament a été bien toléré, sans aucun effet indésirable signalé par les patients. Ces résultats concordent globalement avec les données d’essais qui indiquent une amélioration des issues cliniques chez les primates non humains et un profil favorable d’événements indésirables. Nos données concordent également avec une série de cas américains de patients ayant reçu du TCV et présentant un risque de maladie grave Note de bas de page12. Dans l’expérience américaine, seule une petite proportion de patients a signalé des effets indésirables mineurs et 90 % des patients étaient guéris au moment du suivi post-traitement.
Une caractéristique unique de notre étude est que tous les patients de notre cohorte ont présenté des manifestations sévères de la maladie, y compris la possibilité d’une obstruction imminente des voies respiratoires. Il s’agit d’une manifestation historiquement rare de l’infection par la mpox, qui n’a pas été signalée chez les adultes lors d’une précédente épidémie nord-américaine causée par le contact avec des chiens de prairie Note de bas de page13. Il est possible qu’elle ait été plus courante lors de l’éclosion actuelle en fonction de l’inoculation virale directe dans la muqueuse oropharyngée au cours de la transmission sexuelle présumée Note de bas de page2. Bien que les utilisations antérieures de la TCV ne visaient pas spécifiquement cette population de patients, nous avons été rassurés de constater que tous les patients ont progressé favorablement malgré leurs manifestations graves initiales.
En outre, plus de la moitié des patients de notre cohorte présentaient une surinfection bactérienne suspectée ou prouvée par culture de leurs lésions virales. Bien que des cas de surinfection aient été signalés lors de précédentes épidémies de mpox, ils ne sont pas courants Note de bas de page1. Cependant, en raison des manifestations anormalement sévères de certains patients et de la crainte clinique d’une éventuelle infection bactérienne, plusieurs patients de notre cohorte ont également été traités par antibiotiques. Ceci est similaire à une autre cohorte du Royaume-Uni Note de bas de page14 et pourrait avoir contribué aux issues globalement favorables observés dans notre groupe. Dans les deux cas d’infection bactérienne à culture positive, la bactérie Streptococcus pyogenes a été isolée dans les cultures de gorge; par conséquent, on pourrait supposer que les lésions oropharyngées de mpox auraient pu servir de porte d’entrée.
Aucun des patients de cette étude n’était vacciné contre la variole avant l’apparition de leurs symptômes, que ce soit dans le cadre de l’épidémie actuelle ou dans leur jeunesse. Les données provenant de cohortes dans des pays historiquement endémiques suggèrent que les patients ayant été préalablement vaccinés contre le virus de la variole présentent une maladie moins grave Note de bas de page15. L’impact des antiviraux dans ces cas n’a pas encore été étudié et reste donc incertain.
Limites
Les limites de cette étude comprennent sa nature observationnelle, le petit nombre de cas et notre incapacité à suivre leur évolution avec une évaluation prospective des charges virales du sang, de l’urine et des voies respiratoires supérieures. En l’absence d’un groupe de témoin, nous ne sommes pas en mesure de tirer des conclusions définitives à partir de cette cohorte et nos résultats représentent avant tout des hypothèses.
Conclusion
Dans l’ensemble, notre expérience suggère que le TCV semble être un complément sécuritaire aux soins de soutien dans le traitement de l’infection à la mpox et pourrait possiblement accélérer le rétablissement dans les cas graves. Étant donné que la mpox est généralement une condition autorésolutive et en raison de la présence d’autres variables, comme des surinfections bactériennes traitées, l’ampleur de l’impact clinique du TCV dans ce contexte demeure incertaine. Des essais cliniques contrôlés doivent être menés pour clarifier le bénéfice attribuable au técovirimat dans les cas d’infection grave par le virus de la mpox.
TOUT SUR LA MPOX (Gouvernement du Québec)
La mpox est une maladie causée par une infection virale. Le virus de la mpox appartient au genre Orthopoxvirus de la famille des Poxviridae, qui regroupe les virus responsables de la variole, de la vaccine, de l’ecthyma contagieux et du molluscum contagiosum. Le genre Orthopoxvirus comprend la variole et la vaccine (utilisée dans le vaccin contre la variole et contre la mpox). Selon les connaissances actuelles, le virus de la mpox se répartit en deux sous-types, appelés « clades » : le clade I (anciennement appelé clade du bassin du Congo) et le clade II (anciennement appelé clade ouest-africain).
La mpox a été découverte pour la première fois en 1958 lorsque deux épidémies d’une maladie semblable à la variole se sont produites dans des colonies de singes gardés pour la recherche, d’où le nom de « variole du singe ». Le réservoir naturel de la maladie reste inconnu. Cependant, les rongeurs africains et les primates non humains (comme les singes) peuvent être porteurs du virus et infecter les personnes.
Le premier cas humain de mpox a été enregistré en 1970, en République démocratique du Congo (RDC), au cours d’une période d’intensification des efforts pour éliminer la variole. Depuis, la mpox a été rapportée chez des personnes dans plusieurs autres pays d’Afrique centrale et occidentale : Cameroun, République centrafricaine, Côte d’Ivoire, RDC, Gabon, Libéria, Nigéria, République du Congo et Sierra Leone. La majorité des infections se trouvent en RDC.
Avant l’éclosion de 2022-2023 au Québec, les cas rapportés en dehors de l’Afrique, soit aux États-Unis, en Israël, à Singapour et au Royaume-Uni, étaient liés à des expositions survenues lors de voyages en pays endémiques ou avec des animaux importés de ces pays.
Éclosion de mpox au Québec en 2022-2023
À la suite d’un signalement reçu à la Direction de santé publique (DSPublique) de Montréal, le 12 mai 2022, concernant des cas présentant des lésions périanales et génitales inhabituelles, une investigation a été amorcée et un appel à la vigilance a été transmis aux cliniciens. À cette même période, de l’information concernant des cas de mpox rapportés par le Royaume-Uni chez des personnes n’ayant pas voyagé et avec prédominance chez des HARSAH (hommes ayant des relations sexuelles avec d’autres hommes) a été diffusée. Même si la présentation clinique était différente de la présentation classique de cette maladie, des demandes d’analyses réalisées chez un résident des États-Unis, qui rapportait avoir eu des contacts sexuels à Montréal pendant la même période que les premiers cas signalés, ont confirmé un cas de mpox chez ce voyageur, le 18 mai 2022.
Le 19 mai 2022, une enquête du Directeur national de santé publique (DNSP) a été lancée pour la gestion de l’éclosion de mpox au Québec. Dans ce contexte, il a été demandé aux laboratoires et aux médecins de déclarer dans les meilleurs délais tout cas suspect, probable ou confirmé de mpox à la DSPublique du lieu de résidence de la personne.
Le 14 février 2023, le ministère de la Santé et des Services sociaux annonçait la fin de l’éclosion de mpox au Québec. Un total de 526 cas probables ou confirmés de mpox ont été déclarés en lien avec cette éclosion. Toutefois, l’enquête du DNSP lancée à la suite de cette éclosion et les consignes qui y sont associées demeurent toujours en vigueur.
Manifestations cliniques
Chez l’humain, les symptômes de la mpox sont similaires, mais plus légers que les symptômes de la variole. La mpox se présente habituellement avec un prodrome systémique de fièvre, céphalée, fatigue, frissons, courbatures et adénopathies. Il est suivi d‘éruptions cutanées (cycle de macules, papules, vésicules, pustules et croûtes) qui débutent au visage un à trois jours plus tard et se déplacent vers le reste du corps, dont les mains, les pieds et les organes génitaux. Les éruptions cutanées peuvent être très douloureuses. La principale différence entre les symptômes de la variole et de la mpox est que la mpox provoque un gonflement des ganglions lymphatiques (adénopathie).
La période d’incubation est habituellement de 5 à 7 jours, mais peut se prolonger jusqu’à 21 jours.
La période de contagiosité débute dès l’apparition des symptômes, incluant les symptômes systémiques, et se termine lorsque les lésions cutanées sont entièrement soignées (croûtes tombées) et qu’une couche de peau saine est présente.
Les personnes atteintes de la mpox guérissent généralement par elles-mêmes en deux à quatre semaines.
Des complications telles que des infections secondaires (bronchopneumonie, méningite, encéphalite, septicémie et infection de la cornée) ont été rapportées.
La gravité de la maladie peut dépendre de l’état de santé initial de l’individu, de la voie d’exposition et de la souche du virus. La mpox du clade II qui a circulé en 2022 au Québec est associée à une maladie plus bénigne. Les hospitalisations et les décès sont plus rares. Les personnes qui sont les plus à risque de maladie grave sont les personnes immunodéprimées, les enfants de moins de 12 ans et les femmes enceintes.
Transmission
La transmission du virus de la mpox se produit lorsqu’une personne entre en contact avec le virus provenant d’un animal, d’un être humain ou de matériaux contaminés par le virus.
La transmission interhumaine se produit principalement par :
- contact direct de la peau ou des muqueuses avec les lésions d’un cas probable ou confirmé symptomatique de mpox (par exemple, avoir eu des contacts sexuels);
- contact direct de la peau ou des muqueuses avec des liquides biologiques (gouttelettes salivaires ou respiratoires, exsudat de la plaie) d’un cas probable ou confirmé symptomatique de mpox (par exemple, une éclaboussure dans un œil);
- contact direct de la peau ou des muqueuses avec des surfaces et des objets contaminés par les liquides biologiques d’un cas probable ou confirmé symptomatique de mpox, incluant les vêtements, les serviettes, la literie et les pansements souillés;
- les gouttelettes respiratoires lors d’un contact physique à moins d’un mètre durant au moins trois heures (cumulatif sur 24 heures) face à face sans le port d’un masque médical par le cas et le contact. Les membres du domicile et les contacts sexuels des cas sont donc à risque élevé d’exposition.
Le taux d’attaque après un contact avec une personne contagieuse est de 3 %. Des taux d’attaque allant jusqu’à 50 % ont été rapportés chez des contacts vivant avec une personne infectée. Les cas plus bénins de mpox peuvent passer inaperçus, mais ils représentent un risque de transmission de personne à personne.
La transmission par le placenta de la mère au fœtus est aussi possible (mpox congénitale).
Il existe des évidences préliminaires suggérant que le virus de la mpox pourrait se retrouver dans le sperme jusqu’à 12 semaines après la guérison des lésions cutanées. On ignore si la présence du virus dans le sperme peut transmettre l’infection. Les personnes pourraient envisager des stratégies de réduction du risque lors des contacts sexuels.